阿斯巴甜“致癌”风波背后
作者：周游
发于2023.7.10总第1099期《中国新闻周刊》杂志
IARC即将发布的报告是否会给阿斯巴甜致命一击？相关专家分析，应更多关注IARC报告中所使用的研究方法。北京协和医院营养科主任医师、中国营养学会临床营养分会主任委员陈伟对《中国新闻周刊》分析说，循证医学上的因果关系需要非常直接且硬核的证据，在IARC报告所用方法和数据公布前，阿斯巴甜与致癌风险间的因果性依然缺乏支撑。
难有因果证据
关于阿斯巴甜等人工甜味剂的健康风险，业内已讨论多年。作为食品添加工业常用的甜味剂之一，阿斯巴甜甜度是蔗糖的200倍，但热量仅为后者的1/200。自1965年被发现以来，阿斯巴甜已成为包括冰淇淋、低卡饮料、口香糖，甚至儿童用维他命和钙片等无糖食品药品配料表中的常客。
上世纪90年代起，阿斯巴甜就开始饱受健康风险质疑。多项研究显示，对阿斯巴甜潜在致癌性的担忧，主要由1997年意大利拉马齐尼研究所的一份研究报告推动。该研究通过设置对照实验，统计组间差异性。统计结果显示，啮齿类动物的某些癌症表现与阿斯巴甜的使用显著相关。
由于动物实验本身的局限性，此后，相关研究的重心开始转向人群。例如，2005年瑞典一项研究指出，某些添加阿斯巴甜的低卡饮料会增加成年人患恶性脑瘤的风险，但该研究称，这种关联的“显著性不高”。2009年，美国一项针对癌症病人和普通人群的对照研究表明，使用某些含阿斯巴甜的低卡碳酸饮料，将提高男性人群50%~80%患胰腺癌的风险。这些研究时间跨度都在十年以上，受访人数在万人以下。
2014年，美国一项针对7万余名女性和4万余名男性的研究中，研究者发现扩大样本量并不能提升阿斯巴甜与患淋巴瘤或白血病风险的相关显著性。研究称，此种微弱的相关性在不同性别之中体现出差异性。
2022年，《公共科学图书馆·医学》杂志发表的法国大规模人群队列研究，随访了超过10万名参与者，明确提出阿斯巴甜使用人群患多种癌症的评估风险较正常人群提升超过13%，其中与肥胖相关癌症风险提升15%。英国《卫报》称，此研究或成为IARC报告中的重要依据。
但该研究作者也指出，此次风险评估依然存在方法缺陷。例如在选取样本时，女性、高年龄层、受高等教育人群等有更高配合实验的意愿，可能造成样本选择偏差。上述统计学证据也并未证明因果性，后者需要更强的遗传学证据，例如通过对甜味偏好相关基因进行标记，实现基于多代人的甜味偏好与癌症风险间的关系研究。
IARC依据致癌风险证据强度，对物质致癌性进行了1~3级分类，1为明确致癌，3为缺乏致癌性证据。对于致癌风险不明的物质，陈伟认为，IARC倾向于将其归至2B类，即在动物实验中未发现充分致癌证据、对人类致癌可能性较低的物质。此前，IARC划定的同类风险物包括手机辐射、咖啡等。
陈伟指出，统计学证据不能作为充分致癌证据。充分证据需来源于严格的对照实验，即设置两组人群样本，然后长期追踪阿斯巴甜致癌状况。由于伦理性和操作性的要求不同，这类人体实验相对于动物实验困难很多。因此，目前学术界还不存在此类直接因果证据。
在江苏省人民医院营养科主任马向华看来，IARC报告中不会出现指向因果性的更强证据。马向华对《中国新闻周刊》分析说，严谨的因果论证需要考虑多种因素、控制混杂因素，并对结果进行深入分析和反复检验。
与此同时，反对统计学关联性的声音也不少。众多荟萃分析指出，这种关联可能在统计学上都缺乏显著性，从而失去效力。所谓荟萃分析，即针对已有研究结果进行的统计再分析。2023年发表在《全球流行病学》上的研究指出，WHO审核过的诸多案例中，阿斯巴甜与致癌风险之间的相关显著性“非常低”。某些案例的统计相关性可能存在误报，除样本选择偏差外，数据可靠性、混杂因子引入等方面也都受到作者质疑。
《食品化学毒物学》同年发表研究，广泛评估了WFO审查的12项动物研究和40多项流行病学研究，它们共同证明阿斯巴甜没有致癌作用。
JECFA是一个由国际专家组成的专业委员会，自1956年成立以来，已评估了2600多种食品添加剂、大约50种污染物和天然毒物以及大约75种兽药的膳食风险。而每年的重点物质评估名单，则由WHO下属食品添加剂和污染物法典委员会(CCFAC)定期向JECFA提供。这些评估涉及毒理学实验，其报告中也提供方法和数据。
IARC主要研究方向为流行病学、实验室科学，以及生物统计和信息学。其制定和更新致癌物清单的依据，是对已有研究的统计分析和评价。国际甜味剂协会秘书长弗朗西斯·亨特-伍德6月29日称，IARC“并非食品安全研究机构”。陈伟强调，对IARC报告而言，JECFA报告是重要的补充。这两份报告所用方法和所得结果，公众必须审慎对待，因为很可能依然“缺乏实证”。
风险是否可接受
虽然不少研究未有力证实阿斯巴甜致癌，但近些年，对阿斯巴甜的质疑声量在加大。
2022年，嘉肯咨询行业研究部的报告显示，上世纪80年代，美国著名的阿斯巴甜品牌纽特拉甜在1985年的销售额超过7亿美元。此后一段时间，全球阿斯巴甜市场规模因负面新闻等因素缩水，纽特拉甜在2014年资产重组后退出阿斯巴甜市场。荷兰甜味剂公司、韩国大象株式会社等曾经的阿斯巴甜头部企业，也先后在2006和2015年退出。
中国于上世纪90年代加入阿斯巴甜市场。咨询公司恒州博智的数据显示，近年来，中国阿斯巴甜产量保持增加态势，下游需求势头不减。2019年，全球阿斯巴甜销量为2.77万吨，产值达到3.94亿美元；其中中国销量达到2.14万吨，产值2.79亿美元，占据全球的70.94%。目前，中国已成为阿斯巴甜最大出口国。恒州博智预计，2026年全球阿斯巴甜产值超4.15亿美元，2020~2026年复合增长率为2.1%。
目前，明确使用阿斯巴甜的产品主要包括百事无糖可乐、零度可口可乐以及玛氏口《x77论坛》香糖等。其所属饮料巨头百事可乐、可口可乐等公司，暂未对阿斯巴甜或致癌发表评论
值得注意的是，前述《全球流行病学》和《食品化学毒物学》上的两篇荟萃分析，其资助方均为美国饮料协会(ABA)。6月29日，国际饮料协会理事会执行董事凯特·洛特曼接受英国《卫报》采访时表示，IARC此举“可能引导消费者消费更多糖，而放弃低糖或无糖的更安全的选择”。在给《中国新闻周刊》的回复中，马向华指出，不能因为ABA等是潜在利益相关体，便否定相关研究结论，重要的是关注实验过程的科学公正，以及研究的可重复性。
阿斯巴甜的市场还受到其他甜味剂的威胁。咨询公司英敏特2021年发布的行业研究报告指出，作为人工甜味剂的代表，阿斯巴甜、安赛蜜、三氯蔗糖等在2010年全球市场占比达91.84%，但2020年，这一数据降至70.59%。而天然甜味剂，如甜菊糖苷、赤藓糖醇、罗汉果糖苷等，因其热稳定性高、代谢途径清晰等优势，市场渗透率持续提高。例如，2018年赤藓糖醇中国消费量的增长率达到89.7%，2019年该比率超过100%。
目前，赤藓糖醇因元气森林品牌饮料被消费者熟知。雀巢优活则将赤藓糖醇和甜菊糖苷混合使用。奈雪的茶已宣布全线使用罗汉果糖苷。阿斯巴甜自身弱点也不少，包括苯丙酮尿症患者无法使用、遇热分解等。中信证券2022研报显示，其将自然而缓慢地被其他甜味剂所替代。
今年5月，WHO发布了一份关于非糖甜味剂的新指南，建议大多数人应避免食用安赛蜜、阿斯巴甜、糖精、三氯蔗糖、甜菊糖苷等甜味剂，唯一的例外是天然甜味剂中的糖醇类。目前，国际食品行业对糖醇的添加没有明文限制。这意味着这一类天然甜味剂安全方面优于人工甜味剂吗？
今年发表在《自然·医学》杂志上的研究表明，赤藓糖醇与重大心血管不良事件，包括心梗和中风的发生风险相关。该研究设计了两项涉及4000余人的代谢研究，以及一项前瞻性试点研究。后者对8名志愿者进行了赤藓糖醇摄入和体内外血浆持续追踪，发现其与血栓形成相关。
马向华认为，各种人造和天然甜味剂很可能都难逃健康风险，关键要明确每日允许摄入量(ADI)所代表的风险是否真的可接受。美国食品药品管理局(FDA)在1981年的报告中基于大量动物实验的实证研究，提出阿斯巴甜的ADI参考值为40毫克/千克。此后JECFA对阿斯巴甜ADI的两次评估均未改变此参考值。该值依然是目前应用最广的标准。
ADI之下是否高枕无忧？马向华指出，将动物实验结果推及到人，通常以100倍的不确定系数作为起点。当数据不充分时应进一步增加不确定系数。对于阿斯巴甜来说，动物实验中4000毫克/千克的摄入量未引发不良反应，因此最终确定了40毫克/千克这一阈值。“ADI本身从数值上已经非常保守了。”食品安全博士、上海市食品安全研究会专家组成员刘少伟对《中国新闻周刊》分析说。
刘少伟进一步指出，阿斯巴甜并不特殊，任何人工食品添加剂作为化学物质都存在所谓健康风险。而阿斯巴甜作为被研究最透彻的甜味剂之一，其生理毒性经过了大量动物和病理学实验，在目前ADI阈值下，其风险在很低的水平。
马向华提醒，“ADI只是健康指导值”，但数值上的保险性不等于没有风险。通常ADI只考虑化学物质摄入的单一途径，如进食，而未考虑其他可能的途径和影响，例如吸入或皮肤接触，因此，并不代表化学物质的总体潜在风险。另外，他还建议公众考虑其他因素，如个人健康状况、摄入频次和时间、个体对该化学物质的特异性等影响，合理进行自我风险管理。
“过度风险交流”
如果甜味剂无一幸免，消费者还能有什么选择？
美国《大西洋月刊》7月2日刊登的文章表达了对WHO这种“过度风险交流”的不满，称被IARC列入致癌风险的几乎所有案例，特别是2B类，都体现的是机构本身对该物质风险认知的不确定性，而非物质本身的实际健康风险。简言之，阿斯巴甜不是“可能致癌”，而是“在目前认知手段和风险管理要求下可能致癌”。
刘少伟表达了类似的担忧。各国政府对于风险交流一直有慎重的考虑，在拿到数据的前提下也要考虑数据的科学性和有效性、开放后社会各层面的反应等，因此对于风险的发布将不是一个短期决策，要尽可能避免误导。同时，他指出，风险评估每个国家都在做，并且根据各自的国情将消费量大的食品添加剂作为优先级较高的评价目标。如果吃得多、伤害大，则国家就会优先评价和宣传该物质的风险等级，公众对此的知晓度就越高。
马向华也提到，食品安全标准可能具有较强的地域性。不同的人可能会对某些化学物耐受性不一样，其食品安全标准可能不一致。另外，不同国家、地区和文化背景的人们对食品安全的认识和要求不一样，因此，针对不同地区和人群，食品安全标准也会有所区别。此外，不同气候、环境、饮食习惯等因素也会影响食品安全标准的制定和执行。
受访者皆认为，IARC在此次报告中改变阿斯巴甜ADI取值的可能性较小，不必因为IARC将要发布的报告而过于恐慌。来自澳大利亚迪肯大学运动与营养科学学院的研究员谢莉·罗素在近期的研究中表示，在制定食品标准时，对公众健康构成风险的范围是否需要超越直接的毒理学和食品安全问题，考虑不同人群长期饮食平衡和习惯，这可能是未来膳食风险评估需要讨论的问题。
“这类讨论整体上是好事”，马向华说，“它可以促进对以阿斯巴甜为首的甜味剂的关注，有利于进行进一步研究，了解它们实际的安全性，为我们未来的饮食提供更加科学的指导。”
《中国新闻周刊》2023年第25期
